Cách mạng tháng 8 thành công, ông được đón về đất liền tiếp tục hoạt động tại Nam Bộ. Từ đó, các đồng chí miền Nam gọi tên thân mật của ông là Hai Vịnh.

Khi Pháp tái chiếm Nam Bộ, ông chỉ huy đội du kích rồi được bầu làm chính trị viên, sau được phân công giữ chức Tỉnh ủy viên, Phó chủ tịch Ủy ban kháng chiến tỉnh Mỹ Tho.

Từ năm 1946 đến năm 1950, ông lần lượt là Chính ủy Khu VIII (từ 23/8/1947)[2] gồm 7 tỉnh: Tân An (Long An hiện nay), Gò Công, Mỹ Tho (Tiền Giang), Bến Tre, Sa Đéc (Đồng Tháp), Vĩnh Long và Trà Vinh; Bí thư Khu ủy, Xứ ủy viên Xứ ủy Nam Bộ, tham gia chỉ đạo việc xây dựng các căn cứ kháng chiến (trong đó có Chiến khu Đồng Tháp Mười), các cơ sở địch hậu, các đội du kích, trạm quân y, tổ chức hậu cần và hoạch địch chiến lược chiến thuật.

Ông cũng là một trong những người đỡ đầu cho việc hình thành nền điện ảnh khu 8, được xem là cội nguồn của điện ảnh cách mạng Việt Nam.

Năm 1950, ông là Chính ủy Bộ tư lệnh Phân khu miền Tây Nam Bộ.

Đến năm 1952, ông được chuyển sang làm Phó tư lệnh Phân khu miền Đông Nam Bộ.

Năm 1954, ông tập kết ra Bắc.